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1 Principe

Le principe de cette approche est de calculer à partir des résultats de deux essais, l’un comparant le traitement à A au placebo et l’autre le traitement B au traitement A, l’effet du traitement B par rapport au placebo.

L’interprétation du résultat d’un essai de non-infériorité peut se ramener à un problème de comparaison indirecte. Cette approche de l’équivalence consiste à extrapoler l’efficacité du nouveau traitement par rapport au placebo (putatif) à partir d’un essai contre un comparateur actif. Ce calcul s’effectue à partir de l’estimation de l’efficacité du traitement de référence par rapport au placebo et de celle du nouveau traitement par rapport au traitement de référence. Cette efficacité extrapolée permet ensuite de s’assurer que le nouveau traitement fait mieux de le placebo. Elle peut ensuite être comparée avec celle du traitement de référence. Le problème de la détermination d’une limite de perte d’efficacité consentie se transforme alors en une comparaison des niveaux d’efficacité des deux traitements concurrents, discutée en fonction des autres avantages que procure le nouveau traitement.

Figure 4 – Illustration du processus d’extrapolation

1 Calcul

Le risque relatif extrapolé de la comparaison du nouveau traitement versus placebo est obtenu par :

où RR_C/PBO désigne le risque relatif de la comparaison du traitement de référence au placebo (estimé dans un essai ou par la méta-analyse de plusieurs) et RR_N/C celui de la comparaison du nouveau traitement au traitement de référence (issu de l’essai de non infériorité).

Le calcul de l’intervalle de confiance nécessite de passer par les logarithmes et de calculer les variances des log des risques relatifs RR_C/PBO et RR_N/C à partir de leur intervalle de confiance. La variance du logarithme du risque relatif extrapolé (RR_N/PBO) est alors obtenue par :

La variance du logarithme du risque relatif s’obtient à partir des bornes de l’intervalle de confiance par :

Où la notation désigne respectivement la borne inférieure et la borne supérieure de l’intervalle de confiance.

À partir de cette variance, il est simple de calculer les bornes de l’intervalle de confiance de la comparaison extrapolée :

Tableau 4 – Exemple de calculs d’extrapolation d’un risque relatif.

	RR (IC à 95%)	log(RR)	var(log RR)
Comparateur vs placebo (C vs PBO)	0,70 (0,55;0,89)	-0,357	0,0149
Nouveau traitement vs comparateur (N vs C)	1,02 (0,87;1,20)	0,020	0,0066
Nouveau traitement vs placebo (N vs PBO) (extrapolation)	0,71 ; (0,54;0,95)	-0,337	0,0214

Figure 5 – Exemple de calculs d’extrapolation d’un risque relatif.

Ce graphique montre ainsi, que le nouveau traitement est supérieur au placebo. Son efficacité est très certainement proche de celle du traitement de référence. Mais il n’est pas possible d’exclure avec certitude une efficacité moindre, visualisée par une borne supérieure de l’IC du nouveau traitement plus élevée que celle du traitement de référence (0,95 à la place de 0,89).

2 Calcul de la perte réelle d’efficacité possible

A partir de l’estimation de l’efficacité du nouveau traitement par rapport au placebo putatif, il est possible de calculer quelle est la réelle perte d’efficacité possible avec le nouveau traitement. Il ne s’agit donc plus de la perte d’efficacité maximale que l’on était prêt à perdre a priori (limite de non infériorité du protocole) mais d’une estimation tenant compte du résultat observé dans l’essai de non infériorité.

Ce calcul s’effectue à partir de la borne péjorative de l’intervalle de confiance de l’estimation extrapolée par rapport au placebo putatif et de la borne péjorative de l’efficacité du traitement de référence par rapport au placebo.

Avec les données de l’exemple ci-dessus, cela revient à calculer quelle perte d’efficacité représente un RR de 0,95 par rapport au RR de 0,89.

Un risque relatif de 0,95 correspond à une réduction relative de risque de 5%, tandis que 0,89 donne une RRR de 11%.

La RRR du nouveau traitement (5%) représente 45% de la RRR du comparateur (11%) (45%=5/11*100), soit une perte de 55% de l’efficacité du comparateur. Il n’est pas possible de raisonnablement exclure que le nouveau traitement ne développe que 45% de l’efficacité du traitement de référence.

Interprétation des essais cliniques pour la pratique médicale

www.spc.univ-lyon1.fr/polycop

Michel Cucherat

Faculté de Médecine Lyon - Laennec

Mis à jour : aout 2009