Ecrire la publication d’un essai
clinique
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La rédaction de la publication est
l’aboutissement du travail de recherche clinique que constitue
l’essai clinique. L’enjeu est important. Il s’agit de faire
connaitre ses résultats à la communauté biomédicale
afin qu’en elle tire les conséquences pour
Les revues scientifiques médicales n’accepte pas systématique tous les manuscrit qui leur sont soumis. Un double processus, de « peer review » et de choix par l’éditeur en chef en fonction de la politique éditoriale, aboutit à ce que seulement quelques papiers soient retenus et publiés. Ceux dont la valeur scientifique du travail sous jacent est irréprochable et qui fournissent des résultats à même de changer les pratiques.
Du fait de ces enjeux la rédaction d’un article d’essai clinique est une tache complexe, demandant beaucoup de rigueur et qui possède des règles bien précises. La rédaction n’est pas libre. Le contenu d’un article d’essai clinique est maintenant fortement standardisé et structuré par les recommandations CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) afin de maximiser l’informativité de l’article (www.consort-statement.org. En plus de CONSORT de nombreuses revues demandent a ce que les manuscrits d’essai clinique qui leur sont soumis soient aussi conformes au « Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals » du ICMJE (International Committee of Medical Journal Editors). L’objectif de cette standardisation est que le lecteur trouve dans le volume réduit de la publication (quelques pages) la totalité de l’information qui lui permettra de juger de la fiabilité du résultat de l’étude et de sa portée clinique. C’est ce que vérifierons aussi les reviewers de la revue.
Au niveau du style, un triple challenge attend le rédacteur d’un article scientifique : celui de l’exactitude, de la précision et de la concision. Le texte de l’article doit vérifier simultanément ces trois principes.
En premier le texte scientifique doit être exact. En particulier au niveau de la méthode, il doit décrire ce qui a effectivement été effectué et non pas ce qu’aurait du être l’idéal. Embellir la réalité pour ce mettre à l’abri des critiques des reviewers relève de la fraude scientifique. Le texte scientifique rapporte des faits scientifiques et non pas des spéculations. En dehors des résultats originaux toutes assertions doit être justifiée par une référence bibliographique.
Ensuite l’écriture doit être précise pour permettre au lecteur de trouver tous les détails dont il a besoin pour juger de la fiabilité d’un résultat, pour évaluer sa pertinence clinique, pour déterminer la population cible et pour répondre à des questions pratiques comme reproduire pour les futurs patients le traitement évalué. Les phrases vagues sont à proscrire, ainsi que l’emploi des tournures générales.
En fin, un texte scientifique doit être concis car la taille des articles est limitée (par exemple à 3000 mots).
Ces trois principes sont assez antinomiques
mais en cas d’impossibilité de les concilier, la priorité
à respecter est : exactitude, précision, concision. La
concision ne peut pas être obtenue au détriment de
De nombreux guides de style existent sur Internet (Par exemple http://knol.google.com/k/amy-markowitz/scientific-and-medical-writing/uRDwDDhf9/8bfm98# ou http://www.indiana.edu/~cheminfo/14-05.html). Nous ne reprendrons ici que quelques principes généraux de la rédaction scientifique médicale.
Au niveau de l’anglais, les textes scientifiques doivent pouvoir être lus par les personnes dont l’anglais n’est pas la langue maternelle [1, 2]. Les tournures littéraires sont à éviter ainsi que les idiomes. Les mots simples sont souvent préférés aux termes techniques : par exemple bleeding à la place de haemorrhages, treatment à la place de medicine. L’objectif est de communiquer et non pas de faire des figures de style.
L’étude de plusieurs articles du domaine vous permettra de bien percevoir le lexique ayant cours. D’une manière générale, faites du parangonnage (benchmarking), c'est-à-dire de l’étude des bonnes pratiques du domaine en étudiant plusieurs articles d’essais récemment publiés proche de votre thème, mais attention au plagia !
Si vous chercher à vous faire aider pour « l’anglais » faites plutôt appel aux services d’une personne rompue à la rédaction médicale. La jeune fille au pair ou l’ami prof d’anglais auront tendance à utiliser un style trop littéraire et à privilégier le style au détriment du fond.
Il convient aussi de toujours utiliser le même mot pour désigner le même concept, même si cela conduit à des répétitions. L’emploi de synonymes est à proscrire.
Le temps des verbes est aussi imposé. Le passé est à utiliser lorsque l’on rapporte :
1. des faits connus, par exemple dans l’introduction :
Lipid-lowering treatment has been shown to reduce significantly the incidence of cardiovascular events
2. la méthode :
The patients were stratified according …
3. les résultats
Par contre, au niveau de la discussion le présent est employé pour parler des conséquences de l’étude, d’une façon générale de tout ce qui de l’ordre de ce que pense l’auteur et non pas du fait :
This finding is supported by … ; Our study suggests that…,
Chaque revue a des desirata particuliers quant à la structure et la présentation des articles qu’elle liste dans des « recommandations aux auteurs ». Sont ainsi fixés, les nombres maximum acceptés de mots, de tableaux, de figures, de références bibliographiques, ainsi que le format des références, etc.
Avant de se lancer dans la rédaction du manuscrit il est donc nécessaire de télécharger ces recommandations et de les suivre scrupuleusement. Un manuscrit ne les respectant pas sera rejeté sans « reviewing » par le secrétariat de rédaction.
La structure d’un article scientifique, et en particulier ceux rapportant un essai clinique, est parfaitement définie et non modifiable. Ces articles comprennent 4 ou 5 grandes parties qui sont :
1. L’introduction
2. La description du matériel et des méthodes
3. La présentation des résultats en faisant appel à des tableaux et des figures
4. La discussion
5. Et éventuellement une conclusion, celle-ci pouvant être incluse dans la discussion
Lors de la rédaction, il convient d’éviter les contaminations entre sections. Aucun résultat ne doit être introduit pour la première fois en dehors de la section résultat. De même un point de méthode ne doit pas apparaitre dans la section résultats ou discussion, etc. Le principe est simple mais sa mise en application exige une grande rigueur.
Le titre est un élément important qui décide le lecteur de lire votre article. Le titre doit être signifiant en mettant en avant la valeur de la méthode de votre travail (essai randomisé) ainsi que le traitement et les patients étudiés. La désignation de votre l’essai à l’aide d’un acronyme est un élément important de notoriété. Il facilite la mémorisation de son existence
Si l’essai à un acronyme sa présence dans le titre permettra de retrouver facilement l’article dans Pubmed.
La mention du résultat principal dans le titre est certainement un élément accrocheur mais qui n’est souvent pas autorisé par les revues (à vérifier dans les recommandations aux auteurs)
Effect of … in patients with stable coronary artery disease (MYTRIAL): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial
…-based treatment strategy is equivalent to …-based treatment strategy at reducing cardiovascular events in patients with prior myocardial infarction
L’introduction doit être courte. Inutile de faire un cours sur la pathologie ou le traitement étudié. L’objet d’un article original est de rapporter de nouvelles données et non pas de faire une revue générale.
L’introduction a un double objectif :
· Expliciter la justification de l’essai : quels sont les éléments préliminaires qui permettent de faire l’hypothèse que le traitement étudié pourra être utile : données épidémiologiques suggérant un lien entre la cible du traitement et la maladie, mécanisme physiopathologique et pharmacologique, etc.
This type of molecule has been postulated to have general actions, including …, … and … effect Most of these effects can target important components of the complex physiopathology of congestive heart failure
Observational studies and post-hoc analyses of randomized clinical trials have suggested that … could be beneficial to patients with atrial fibrillation.
· Spécifier la raison d’être de l’essai en précisant par exemple qu’aucun essai n’est encore disponible ou que les essais précédents présentaient des lacunes
No large-scale trial has so far assessed the efficacy of …
La dernière phrase de l’introduction mentionne explicitement l’objectif de l’essai (la question de recherche) en précisant la nature des critères de jugement utilisés (événements cliniques ou critères intermédiaires), le/les traitement(s) étudiés, le type de démonstration recherché (supériorité, non infériorité) et la population ciblée. Cette précision est utile au lecteur/reviewer pour vérifier que la méthode est cohérente avec l’objectif et que l’interprétation des résultats ne va pas au delà de l’objectif initial.
The MYTRIAL trial was designed to study the effects of long-term treatment with … on morbidity and mortality of patients with coronary heart disease.
The MYTRIAL trial was designed to prospectively test the hypothesis that in patients with left ventricular dysfunction, X would lead to a lower risk of … than would conventional treatment.
La partie « methods » comprends des sous-sections dédiées à la description des patients, des traitements, des procédures (méthodologie), des critères de jugement et des méthodes statistiques. La publication préalable du protocole a de nombreux avantages. Elle permet de gagner de la place dans la publication finale. Elle rentabilise d’avantage le travail de recherche en augmentant le nombre de publications. Elle offre aux lecteurs des garantis sur le fait que des éléments importants de la validité interne (comme par exemple le critère de jugement principal) non pas été changés de manière post hoc
La section « patients » donne les critères d’inclusion ou d’exclusion du protocole. Si le protocole a été publié précédemment, cette partie peut être succincte et renvoyer à cette publication.
The design of the MYTRIAL trial has been described in detail elsewhere, briefly ….
Dans les essais multicentrique, les pays et le nombre de centres (et leur type : hôpitaux, dispensaires, cabinets médicaux) où a eu lieu le recrutement sont à préciser.
We did a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial in 12 centers in France.
Et n’oublier pas les aspects éthiques :
All patients provided written informed consent before being enrolled. The trial was approved by the local ethics committees of all the participating sites.
La section « procedures » doit permettre au lecteur de juger « sur pièces » de la fiabilité de l’essai. Il est donc impératif de mettre en avant les moyens utilisés pour contrôler les biais et de les décrire avec précision. Dire seulement que l’essai était randomisé mais pas suffisant car le lecteur doit vous croire sur parole. Il faut décrire la randomisation pour lui donner l’assurance que la randomisation utilisée était bien à même de prévenir le biais de sélection.
Le Tableau 1 donne des exemples de phrases utilisables pour décrire avec précision les moyens de protection contre les biais mis en œuvre (à adapter, bien sûr, en fonction de la réalité de la méthode utilisée par votre essai)
Tableau 1 – Exemple de phrases utilisables pour décrire avec précision les moyens de protection contre les biais mis en œuvre par l’essai
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Biais de sélection |
Eligible patients were randomly assigned (with stratification
by site and …) to treatment groups by a concealed, computerized
telephone randomization system. The treatment allocation list was
computer-generated by non-adaptive balanced randomization, stratified both by
centre and by ... We used a central interactive web system to ensure that
investigators were unaware of treatment allocation |
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Biais de réalisation |
Patients were randomly assigned to receive one
capsule per day of 100 mg of … or to matching placebo All patients and study personnel were blinded to
treatment |
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Biais de mesure |
All events recorded in the study were adjudicated
blindly by an ad-hoc committee on the basis of pre-agreed definitions and
procedures. |
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Biais d’attrition |
We followed up patients having their treatment
withdrawn for any reason for clinical events until the end of the study. All the analyses were done in the
intention-to-treat population |
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Ces phrases peuvent
être réparties dans les différentes sections de la partie
methods. Par exemple l’intention de traiter est souvent
spécifiée dans les statistical methods. |
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La section « study endpoints » précise le critère de jugement principal qui comme nous l’avons vu dans le fascicule 1 est un élément décisif pour savoir si un essai est concluant ou pas.
The prespecified primary endpoint was the …
Il convient aussi de donner la définition clinique des événements utilisés comme critère de jugement : méthode, critères diagnostiques, valeur de normalité, moment de la mesure en précisant éventuellement si une validation centralisée a eu lieu.
Angiographies were centrally assessed at one angiographic core laboratory (…), with assessors unaware of the allocated treatment
We defined sudden cardiac death as a death
from cardiac cause occurring within
We defined TVR as any repeat PCI or surgical bypass of any segment within the entire major coronary vessel proximal and distal to a target lesion, including upstream and downstream branches and the target lesion itself.
La section « statistical methods » doit tout d’abord préciser le seuil de signification statistique pré-spécifiée et éventuellement les méthodes utilisées pour gérer des problèmes d’inflation du risque alpha (cf. fascicule 1).
Statistical analyses were done at an overall significance level of 0·05, adjusted for the two primary endpoints, with the first (death) tested at a two-sided significance level of 0·04 and the second (death or hospitalization) at a significance level of 0·01.
Le calcul du nombre de sujets nécessaires doit aussi être décrit en précisant les hypothèses du calcul et en justifiant ces hypothèses par des références bibliographique (antérieures bien sûr à la date de début de l’essai étant donné que ce calcul a été fait dans le protocole !)
Based on an expected incidence of the primary
composite endpoint of 10%
Viennent ensuite la description des méthodes statistiques et des règles d’arrêt prématuré utilisées pour les analyses intermédiaires si de telles analyses ont été effectuées.
To estimate the size of the effect on the primary and secondary endpoints hazard ratios (HR) with 95% CI were calculated with a unadjusted Cox proportional hazards model.
Les analyses post hoc, dont l’idée a été générée par l’analyse des premiers résultats obtenus et non pas apriori, doivent être clairement présenté comme telle.
Post hoc exploratory analyses are reported, which examined variables that might have contributed to the negative result obtained and explored alternative clinical endpoints.
In a post-hoc sub-item analysis, we analyzed each of the nine domains of the SIB scale separately.
La partie « results » rapportera en premier la description de la dynamique du recrutement (période, nombre de patients inclus) et le devenir des patients au cours du temps (perdus de vue, retrait de consentement, etc.). Ces informations sont à repartir entre le texte et le graphique obligatoire de flow chart, (cf. fascicule 1)
Figure 1 shows the trial profile. Between December, 1876, and December, 1877, 215 patients were randomly assigned to receive either X (105 patients) or placebo (110 patients).
Vient ensuite la description de l’exposition des deux groupes aux traitements : quelle proportion de patients a reçue le traitement prévue dans sa totalité, quel a été la fréquence des cross over (patient recevant le traitement de l’autre groupe).
15 (28%) patients in the X group and 8 (16%) controls discontinued study medication for reasons other than the occurrence of an outcome event.
La durée du suivi est décrite en mentionnant la médiane avec les extrêmes ou l’intervalle interquartile.
The median duration of follow-up was 42 months (IQR 24–44), with a maximum of 46 months.
La population incluse est ensuite décrite principalement à l’aide d’un tableau des « baseline characteristics ». Les données présentent dans le tableau ne doivent pas être reprise dans le texte car cela représenterai une duplication de l’information et une perte de place inutile. Le texte par contre peut préciser qu’aucune différence entre les 2 groupes n’est évidente.
Baseline demographic, laboratory, and
clinical data for the two study groups are shown in Table 1. Clinical
characteristics, background treatment, and risk factors for cardiovascular
disease did not differ in the two groups.
Le noyau central de cette partie est représenté par les résultats obtenus au niveau des critères de jugement d’efficacité. Il s’agit de rapporter l’estimation de la taille de l’effet du traitement étudié. Avec les critères de jugement binaire (comme les événements cliniques) l’effet est estimé à l’aide du risque relatif ou du hazard ratio le plus souvent (cf. fascicule 1). Ces résultats doivent être présentés dans un tableau très complet (cf. figure 1 du fascicule 1).
Table 2 shows our main findings
Les résultats doivent être rapportés en précisant obligatoirement :
· La valeur du critère de jugement dans chaque groupe
· L’effectif des patients analysés (contribuant effectivement aux valeurs précédentes)
· La taille de l’effet (risque relatif, hazard ratio, différence, etc.)
· L’intervalle de confiance
· La valeur de p (en précisant si besoin le coté unilatéral, ou la recherche de la non infériorité)
Cardiac deaths occurred in 58 patients (5.9%)
in the x group and in 45 patients (4.7%) in the placebo group (hazard ratio in
the x group,
Pour les critères binaires il est aussi souhaitable de préciser l’estimation du bénéfice absolu en termes de différence des risques ou de NNT.
In absolute terms, the risk reduction for all-cause mortality was 1.5% (95% CI 0·2–4.0)—ie, 56 patients need to be treated to avoid one for nearly 4 years.
Les résultats des analyses post hoc doivent être clairement spécifiée comme tel, étant donné leur nature purement exploratoire.
Post-hoc multivariable analyses to investigate how X could have increased the risk of death are shown in table 5 and webappendix 2.
Exploratory post hoc analyses based on
… indicated significant differences in the treatment effect (hazard
ratios) ???
Comme les autres parties de l’article la discussion est structurée [4].
En premier il convient d’expliciter les résultats statistiques en termes simples. En effet dans la partie résultat, ceux-ci sont donnés de façon numérique, dépouillées et sans interprétation. C’est au niveau de la discussion que, par exemple, un risque relatif de 0.80 sera traduit en « le traitement X réduit la fréquence des infarctus de 20% en relatif ».
Our study shows that the long-term administration of … was effective in reducing both all-cause mortality and admissions to hospital.
Cette partie permet aussi d’expliquer la portée du résultat : est-ce un effet important, modeste ? Est-il formellement démontré, suggéré, etc.
Les résultats de safety doivent aussi être traduits en termes simple.
We noted no adverse effects confirming the safety of the drug.
We have confirmed the safety of a treatment with …. The adverse reactions leading to discontinuation of … therapy were of minor clinical relevance (mostly gastrointestinal disorders).
Vient ensuite une discussion des limites de l’essai : biais résiduels potentiels, problèmes rencontrés lors de la réalisation, patients effectivement inclus, observance, utilisation d’un critères intermédiaire et non pas clinique, etc. Cette partie permet à l’auteur de discuter, et éventuellement de relativiser, les réserves potentielles que pourrait faire le lecteur.
Our trial has several limitations. Another limitation of our study is the follow-up period of … months, …
Un essai non concluant (résultat non significatif) fait discuter soit un manque de puissance, soit un effet moins important qu’anticipé lors du calcul du nombre de sujets (éventuellement nul).
La discussion doit aussi aborder la cohérence externe du résultat de l’essai en montrant si celui-ci est cohérent ou non avec ceux d’éventuels autres essais similaires ou proches. L’idéal serait la réalisation d’une méta-analyse permettant de montrer avec rigueur ce que le résultat ajoute par rapport a ce que l’on savait déjà avant cet essai [5].
As reported by other trials, …
These findings are consistent with the data on reductions in myocardial infarction with … versus placebo in … . A consistently lower rate of stroke is observed with … in TRIALA (vs placebo), in TRIALB (vs an ACE inhibitor), and in the STUDY study (vs beta blockers), which is suggestive of a special effect of these drugs on cerebrovascular events.
Pour terminer, les conséquences des résultats pour la recherche et pour la pratique doivent être énoncées.
La partie conséquences pour la recherche montre comment la théorie (modèle physiopathologique et pharmacologique) à l’origine de cet essai doit être modifiée : les résultats confirment t-ils la théorie ou l’infirme t-il complètement ou partiellement ? Les observations (par exemple dans le cas d’analyses en sous groupes) permettent-elles d’engendrer de nouvelles hypothèses à tester dans de futurs essais ?
Les conséquences pour la pratique ébauchent la place que devrait avoir le traitement évalué dans la stratégie globale actuelle de prise en charge des patients. Cette place dépend de la fiabilité du résultat obtenu (bénéfice démontré ou simplement suggéré), de la taille du bénéfice et des patients étudiés.
In conclusion, our results suggest that … represents a safe and effective alternative to … in patients with chronic stable coronary artery disease.
We conclude that in patients with chronic stable coronary artery disease, long-term therapy with … had no overall effect on the course of … .
Our results do not provide evidence in regard to the value of … in patients who have …
Il est maintenant fréquent que les
articles ne comportent pas de partie conclusion. Dans ce cas la conclusion est
apportée par la dernière phrase de
Le résumé (l’abstract) doit être extrêmement informatif et structuré avec à peut prêt les mêmes sections que le corps de l’article. L’abstract doit être rédigé avec beaucoup de soin car c’est souvent la seule partie lue d’un article. Un guide CONSORT spécifique de l’abstract est maintenant disponible. Les règles de rédaction du résumé d’un article d’essai thérapeutique s’appliquent aussi aux abstracts soumis aux congres
Il doit décrire les éléments clés de la méthodologie permettant au lecteur de se faire une idée de la fiabilité du résultat, des traitements comparés, des patients étudiés. Le résultat obtenu au niveau du critère de jugement principal doit être rapportée de manière quantitative (risque relatif, intervalle de confiance et p value) ainsi que le principal critère de safety. Une phrase de conclusion doit mettre en avant les implications pratiques des résultats.
Et tout cela en un nombre de mots restreint n’excédant pas 250 en général.
Tableau 2 – Contenu type d’un abstract
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Background |
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Justification scientifique |
Several epidemiological and experimental studies
suggest that … can exert favourable effects on atherothrombotic
cardiovascular disease |
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Objectif de
l’étude précisant : traitement évalué,
patients et critères de jugement |
We investigated whether … could improve
morbidity and mortality in patients with heart failure of any cause. |
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Methods |
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Design, aveugle, type
d’allocation aléatoire avec précision sur
l’imprévisibilité de l’allocation |
We conducted a multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled trial … |
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Période
d’inclusion |
1707 patients aged 18 years or older with chronic
stable coronary artery disease or acute coronary syndromes were centrally
randomized by a concealed, computerized telephone randomization system to
treatment with either X (n=857) or Y (n=850) |
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Patients |
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Groupe comparé
(traitement) avec leur effectif |
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Critère de jugement
principal |
The primary outcome was a composite of major
cardiovascular events, including death from cardiovascular causes, nonfatal
myocardial infarction, … |
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Analyse en intention de
traiter |
Analysis was by intention to treat |
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Findings/Results |
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Durée de suivi |
Median follow-up was 9 months |
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Principale
caractéristiques de la population étudiée à la
baseline |
Most (93%) patients were receiving beta blockers
… |
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Résultat(s) principal
d’efficacité avec quantification de l’effet |
the primary outcome occurred in 332 patients
(35.3%) in the X group and in 657 patients (70.2%) in the placebo group
(hazard 0.76; 95% confidence interval 0.70 to 0.86; P = 0.02). |
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Résultat principal de
safety |
hypotension occurred more frequently in the X group
(115 vs. 82, P = 0.01). |
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Interpretation |
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Implication clinique donnant
une interprétation de la pertinence clinique du résultat |
A treatment with … can provide a small
beneficial advantage in terms of mortality and admission to hospital for heart
failure in patients with congestive heart failure in a context of usual care. |
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N°
d’enregistrement de l’essai |
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Parfois mis dans la section
« methods » |
The trial is registered with ClinicalTrials.gov,
number NCT… |
L’abstract doit aussi préciser le n° de registre d’essai (cf. les recommandations aux auteurs pour la place de cette information). Afin de lutter contre le biais de non publication des essais négatifs, il est obligatoire depuis juillet 2005 de déclarer tout essai dans un registre public avant le début du recrutement des patients (http://www.icmje.org/clin_trial07.pdf ). Un numéro unique d’indentification lui est attribué. Si cela n’a pas été effectué, les revues refusent de publier l’article.
La dernière section d’un manuscrit, qui apparaitra souvent en bas de page dans l’article final, concernent les remerciements et les éléments de bonne pratique de recherche.
Les remerciements concernent des personnes qui ont apportée une aide à la réalisation de l’étude ou du manuscrit mais dont la contribution n’est pas suffisante pour justifier une place dans l’authorship (par exemple une aide purement technique sans valeur ajoutée de recherche).
The authors wish to thank Albert Einstein,
and
L’autre partie de cette section est bien plus importante. Elle apporte les éléments de transparence devant permettre au lecteur de se faire une idée sur la possibilité de conflits d’intérêt. A cet effet les revues demandent de préciser les sources de financement du travail, ainsi que tous les autres conflits d’intérêts potentiel. Doivent ainsi être listés les honoraires ou les participations financière qu’aurait reçus chaque auteur de la part d’acteurs économiques du champ thérapeutique concerné.
All authors have received fees, research grants, or both from x. Y has also received a research grant from e,f , and has received fees for speaking or consulting from g, t, h.
Pour lutter contre les « ghost author », de plus en plus de revues demandent une description de la nature exacte de la contribution de chaque auteur.
X,y,z contributed to the design of the study, and the collection and interpretation of the data. S, t were the responsible for all statistical analyses. X wrote the first draft of the report. All authors contributed to draft the report and read and approved its final version.
En cas d’essai multicentrique, cette section permet aussi de lister la totalité des co-investigateurs ainsi que les personnes participant aux différents comités de l’essai.
Avec l’existence d’INTERNET, la quasi-totalité des revues offrent la possibilité de réaliser des compléments électroniques qui permettent d’apporter des précisions supplémentaires impossibles à mentionner dans l’article lui-même par manque de place. N’hésitez pas à utiliser cette facilité pour, par exemple, rapporter avec précision les analyses en sous groupes sur tous les critères de jugement (dans l’article lui-même ne figure en général que les analyses en sous groupes portant sur le critère de jugement principal), des graphiques complémentaires, etc.
Les recommandations aux auteurs définissent la forme que doivent prendre les références. L’utilisation d’un logiciel de gestion de la bibliographie est fortement recommandée pour ne pas avoir à gérer manuellement la numérotation et le formatage des références. Ce type d’aide est particulièrement appréciable lorsqu’il est nécessaire de reformater un article pour l’envoyer à une nouvelle revue après un refus.
Le libellé de l’adresse ou du rattachement institutionnel de l’équipe est un élément particulièrement important dans le cadre de l’évaluation bibliométrique des chercheurs et de leur équipe. En effet, les classements nationaux et internationaux des équipes et des institutions de recherche se basent sur l’adresse des auteurs pour quantifier la production scientifique d’une institution. Pour éviter les oublis, il est important que tous les chercheurs d’une même institution utilisent la même adresse. Renseignez vous pour connaitre l’adresse standardisée que vous devait employer.
La soumission du manuscrit s’effectue
maintenant de façon électronique grâce à un site
WEB. Il convient de déposer (upload) sur ce site la lettre de
couverture, le manuscrit proprement dit, les figures et le complément
électronique s’il est nécessaire. Un marqueur de rigueur
scientifique est de joindre aussi le protocole de l’étude et le
rapport d’analyse statistique en pièces annexes, même si
cela n’est pas formellement demandé par
La lettre de couverture n’est pas anodine et ne doit pas se limiter à un échange de politesse. Elle doit « vendre » votre article à l’éditeur en mettant en avant les mérites de votre travail (l’éditeur ne connait pas forcement toutes les subtilités de votre sous domaine d’expertise) et l’intérêt qu’a la revue de le publier (elle a déjà publiée sur la même question : études ou essais préliminaires ; l’essai concerne un domaine promis à un fort développement dans le futur, etc.).
Un éditeur en chef reçoit de très nombreuses soumissions de manuscrit. Il fait le premier tri en envoyant ou pas le manuscrit aux reviewers. A la fin du processus c’est lui qui prendra la décision finale en fonction des avis des reviewers et de sa propre opinion. Comme une lettre de candidature, la lettre de couverture doit donc faire sortir votre soumission du lot. Ne soyez pas timoré ! D’une manière générale il s’avère que les lettres de soumission des équipes françaises sont trop « modestes » !
Il existe de très nombreuses revues publiant des articles d’essais thérapeutiques de cardiologie. Les plus prestigieuses sont les revues « généralistes » New England Journal of Medicine, Lancet, JAMA, Annals of Internal Medicine, etc. Celles ci publient plutôt des grands essais multicentriques confirmatoires ou des essais exploratoires évaluant une hypothèse très innovante.
La plus part des essais en cardiologie sont publiés par les revues spécialisées comme Circulation, le JACC, etc., en particulier les essais exploratoires, sur critères intermédiaires ou les analyses post hoc des essais de confirmation.
Le choix de la revue est souvent difficile. Le but est d’accrocher la revue ayant le plus haut impact factor sans pour autant tenter des revues pour lesquelles manifestement l’essai ne correspond pas à leur politique éditoriale. Des tentatives de ce genre font perdre du temps pour rien et retardent d’autant la publication.
La réussite de la publication
d’un essai thérapeutique commence bien en amont de
Ainsi, une publication d’essai clinique convaincant trouve ses racines dans l’élaboration de l’essai. Une méthode de travail est de rédiger un moule de la publication, avec tableaux et graphiques, au moment de la conception de l’étude et de se poser constamment la question : la publication qui rapporta cet essai emportera telle la conviction des reviewers et des lecteurs. De plus cette retro-méthode permet d’ajuster au mieux les informations collectées pour chaque patient auprès des investigateurs, garantissant ainsi la réalisabilité des analyses souhaitées (en particulier en termes de critères de jugement) et évite de recueillir des informations inutiles (ce qui préserve l’énergie des investigateurs et le succès du recrutement)
1. Collier, L., Writing in English for an international readership. Be clear, concise, and correct. Bmj, 1997. 314(7082): p. 753-4.
2. Weeks, W.B. and A.E. Wallace, Readability of British and American medical prose at the start of the 21st century. Bmj, 2002. 325(7378): p. 1451-2.
3. Cucherat, M., Karl Popper et la recherche clinique. Rev Prat, 2000. 50: p. 1286-89.
4. Docherty, M. and R. Smith, The case for structuring the discussion of scientific papers. Bmj, 1999. 318(7193): p. 1224-5.
5. Jefferson, T., Structuring the discussion of scientific papers. Results of single studies must be assessed in context of relevant systematic reviews. Bmj, 1999. 319(7209): p. 580.
Cette « check-list »
récapitule l’ensemble des informations devant être
rapporté dans un article d’essai clinique. Pour chaque point, la
finalité de la présence de cette information est
explicitée. Connaître l’intérêt pour le lecteur
et le reviewer de ces informations est important car cela permet
d’être plus précis et percutant dans
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Informations à
apporter |
Finalité - Utilité
pour le lecteur/reviewer(a) |
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Importance/gravité du
problème médical (pathologie) abordé |
Met en avant
l’utilité potentielle de la mise en application des
résultats de l’essai |
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Insuffisance des
réponses apportées à ce problème, questions non
encore résolues |
Permettre au lecteur de
juger de la pertinence de la question de l’essai (A-t-on vraiment
besoin d’un nouveau traitement dans ce domaine) |
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Justification scientifique de
l’idée (données pharmacologique, mécanisme
d’action, etc.) |
Est-il raisonnable de penser
que le traitement évalué apportera une réponse à
la question médicale d’intérêt |
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Justification de la
nécessité de faire cet essai (aucun essai, limites des essais
existants, persistance d’une controverse en raison d’essais
discordants, etc.) |
Éliminer une
duplication inutile de la recherche (Ce nouvel essai était-il vraiment
nécessaire contenu de ce qui existe déjà ?) |
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Objectif de l’essai (comparaison,
critère, patients, durée) |
Permettre de juger de
l’adéquation de la méthode et de la portée de la
conclusion |
a)
Ces points
sont aussi ceux que ce pose le reviewer pour déterminer le mérite
à publication d’un manuscrit. La rédaction doit donc
apporter l’ensemble des informations permettant de juger ces points. Un
manque sera toujours interpréter de façon négative. Par
exemple si l’introduction ne justifie pas la pertinence de la question
posée, cela pourra être interpréter comme un manque de
pertinence.
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Informations à
apporter |
Finalité
Utilité pour le lecteur/reviewer |
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Patients |
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Critères
d’inclusion et d’exclusion |
Juger de la pertinence
clinique des patients inclus, écarter une hyperselection
détruisant l’extrapolabilité des résultats (A
quels patients les résultats sont ils extrapolables ?) |
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Lieux de recrutement, nombre
de centres, pays |
Juger de la pertinence
clinique des patients, de leur représentativité (A quels
patients les résultats sont ils extrapolables ?) |
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Treatments |
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Description des traitements
comparés, des schémas posologiques (en particulier
d’adaptation des dose) |
Reproduire le traitement
dans le futur ; S’assurer de la qualité du double aveugle |
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Description des traitements
concomitants par-dessus lesquels le nouveau traitement a été
évalué |
Reproduire le traitement
dans le futur ; Juger de la contemporanéité et de la
pertinence de la prise en charge des patients ; dans les essais contre
traitement actif, identifier une sous-utilisation du traitement de
référence |
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Procedures |
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Description de la
randomisation |
Juger du degré de
protection contre le biais de sélection en particulier en fonction de
l’imprévisibilité de la randomisation |
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Description de la
méthode de suivi des patients, de la fréquence des visites et
des évaluations paracliniques |
Évaluer la
qualité métrologique de la mesure du critère de jugement |
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Les conditions d’insu
(patients, investigateurs, médecins traitant, évaluateurs) |
Juger du degré de
protection contre le biais de réalisation et de mesure en fonction de
la qualité du double aveugle |
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Date de début et de
fin d’inclusion ; date de fin de suivi |
Juger de la
contemporanéité et de la pertinence de la prise en charge des
patients |
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Fonctionnement du DSMB (si
present) |
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Study endpoint |
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Critère de jugement
principal prédéfini |
Évaluer la
réalité statistique du résultat en écartant une inflation du risque alpha
liée à « une pèche à la
ligne » du résultat qui « va bien ».
Obtenir la garanti que le critère principal a été
prédéfini |
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Définition clinique
des critères : critères diagnostiques/limites de
normalité, méthode et temps de mesure |
Juger de la pertinence
clinique des critères en fonction de leur définition (De
quelles entités cliniques parle-t-on ? La définition de
ces entités est-elle conforme aux critères actuels ? Ces
entités sont elles correctement diagnostiquées ?) |
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Procédure
centralisée d’adjudication/mesure des critères de
jugement (comité de validation des endpoints, core laboratory) |
Évaluer la
qualité métrologique de la mesure du critère de jugement
(standardisation, sensibilité) Écarter un biais de mesure
pouvant survenir en cas de connaissance du traitement reçu lors de la
mesure |
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Statistical methods |
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Seuil de risque alpha et
méthode de contrôle de l’inflation du risque alpha si necessaire
(analyse en sous groupe, critère de jugement principaux multiples,
etc.) |
Juger de la
réalité statistique du (des) résultat(s). le risque
d’erreur de 1er espèce pris en concluant est-il
suffisamment faible (<5% ou moins) |
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Hypothèses (avec des
références) et résultats du calcul du nombre de sujets |
Exclure un arrêt du
recrutement lors de l’obtention du résultat souhaité lors
d’analyses intermédiaires « sauvage » Juger de la puissance de
l’essai et donc de sa VPP ou VPN |
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Méthodes statistiques
utilisées |
Juger de
l’adéquation de la méthode, interpréter les
résultats |
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Logiciel(s)
utilisé(s) |
Juger de la qualité
et du professionnalisme de l’analyse, de la possibilité
d’erreur de calcul |
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Stratégie d’ajustement,
variables d’ajustement définies a priori |
Écarter un
surajustement (essayer toutes les méthodes et variables possibles
juste à l’obtention du résultat souhaité) |
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Règles
d’arrêt prématuré utilisées lors des
analyses intermédiaires, procédures du DSMB |
Juger de la
réalité statistique du résultat. Écarter une
inflation du risque alpha. |
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Sous groupes défini a
priori et leur justification biologique (hypothèse a priori laissant
penser que l’effet du traitement pourrait être différent entre
ces sous groupes) |
Aider à
l’interprétation des résultats exploratoires des analyses
en sous groupe |
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Analyse exploratoire post
hoc (dont l’idée a été donnée par les
résultats eux même) |
Permet de juger de la
validité méthodologique des résultats |
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Informations à
apporter |
Finalité
Utilité pour le lecteur/reviewer |
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Période de
recrutement |
Évaluer la
contemporanéité des patients et l’actualité du
contexte de soin |
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Nombre de patient
screenés, inclus, randomisés, perdus de vue, retrait de
consentement : texte et graphique de flow chart |
Écarter un biais
d’attrition ; Comprendre le devenir des patients dans
l’essai ; Chercher des incohérences évoquant un
manque de transparence du rapport |
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Durée de suivi (médiane,
minimum) |
Juger de la pertinence
clinique du résultat et de l’informativité des courbes de
survie (perte importante de précision au delà de la
médiane de suivie) |
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Effets sur les marqueurs
biologiques d’activité pharmacologique |
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Effet du traitement sur le
critère de jugement principal en présentant : ·
La valeur du critère de jugement dans chaque groupe ·
L’effectif des patients analysés (contribuant
effectivement aux valeurs précédentes) ·
La taille de l’effet (risque relatif, hazard ratio,
différence, etc.) ·
L’intervalle de confiance ·
La valeur de p (en précisant si besoin le coté
unilatéral, ou la recherche de la non infériorité) ·
Bénéfice absolu |
Juger de la
réalité statistique du résultat ; Juger la
pertinence clinique de la taille l’effet |
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Effet sur les
critères de jugement secondaires |
Idem |
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Effets indésirables
(à rapporter pour chaque groupe) |
Juger de la balance
bénéfice risque |
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Analyse de
sensibilité si nécessaire |
S’assurer de la
robustesse du résultat en cas de problème dans la
réalisation de l’essai |
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Analyse en per protocol si
nécessaire (par exemple dans un essai non concluant) |
Évaluer la
possibilité d’un phénomène de dilution dans un
résultat négatif |
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Analyses en sous groupes et
résultats des tests d’interaction |
Juger de la stabilité
des effets au travers des différents types de patients ou de contexte
(à l’aide du test d’interaction) |
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Le caractère post hoc
de toutes analyses de cette nature doit être explicitement
spécifié |
Alerter le lecteur sur le
caractère purement exploratoire de ces résultats |
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Informations à
apporter |
Finalité
Utilité pour le lecteur/reviewer |
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Explicitation en terme
commun de la signification des résultats statistiques et de leur
niveau de preuve (les résultats démontrent/suggèrent une
réduction/augmentation faible/importante de la fréquence de x
par le traitement y. |
Bien comprendre les
résultats statistiques (surtout lorsque ceux-ci font appel à une
méthode sophistiquée) et appréhender leur force |
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Limites potentielles de
l’essai et élément de relativisation de leur
conséquence : potentialité de biais, défaut de
pertinence clinique, etc.. |
Connaitre la réponse
des auteurs aux critiques évidentes pouvant être fait à
leur travail Relativiser la portée
des résultats en fonction des limites de l’essai |
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Mise en perspective de cet
essai et de ses résultats par rapport aux autres du domaine |
Juger de la cohérence
externe du résultat de cet essai |
Interprétation
des essais cliniques pour la pratique médicale
www.spc.univ-lyon1.fr/polycop
Faculté de Médecine Lyon - Laennec
Mis à jour : juillet 2010