Sommaire général

Introduction

Principe général de l’évaluation des résultats des essais cliniques

Qu’est ce qu’un résultat

Classification des résultats en faveur de l'efficacité

Les éléments de la force de conviction d’un résultat d’essai thérapeutique

Résultat faussement positif dû au hasard

Résultat faussement positif dû à un biais

Pertinence clinique

Bénéfice clinique net

Démarche hypothetico déductive

Cohérence externe

Les différents types de résultats

Intérêt thérapeutique

Cohérence externe d’un résultat

But évaluation

Conséquences des décisions basées sur des preuves imparfaites

Chapitre 1


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Résultat faussement positif dû à un biais

Une cause de résultat d’étude faussement positif est l’existence d’un biais dans l’étude. Un biais est un défaut de conception ou de réalisation de l’essai qui fait que , quelle que soit la réelle efficacité du traitement, l’essai montrera toujours une différence entre les 2 groupes favorable au traitement évalué. Ainsi, même si le traitement est sans effet, le résultat de l’essai sera « positif » et constituera donc un « faux positif ». En lecture critique, il convient donc de se poser la question si le résultat en faveur de l’effet du traitement en cours de considération n’est pas simplement le fait d’un biais. Il est facile d’imaginer des circonstances conduisant à un biais et à un résultat faussement positif. Par exemple, si on s’est arrangé pour que tous les patients à mauvais pronostic se retrouve dans le groupe contrôle et que ceux pronostic soient inclus dans le groupe du traitement expérimental. Ou bien encore, un essai où les patients du groupe expérimental reçoivent en forte proportion un traitement concomitant efficace tandis que les patients du groupe contrôle ne le reçoivent jamais. Ainsi, même en l’absence de tout effet du traitement, l’essai ne pourra donner qu’un résultat montrant une différence entre les 2 groupes, en faveur du traitement étudié. L’essai est donc biaisé. Ici l’erreur n’est pas aléatoire et la réplication de l’essai avec le même défaut (le même biais), conduira au même résultat.

S’il est facile d’imaginer ces situations biaisées, il est par contre très difficile de les détecter a posteriori, en analysant les compte-rendus des essais. Par exemple, comment détecter un recours asymétrique à des traitements concomitants si la fréquence d’utilisation de ces traitements dans les 2 groupes n’est pas rapporté dans la publication ou le rapport. Pour cette raison, il a été inventé des méthodes qui empêchent la survenu des biais : les principes méthodologiques. Ainsi, si ces méthodes sont correctement appliquées dans l’essai, il n’est plus nécessaire de se poser la question de l’existence de biais car l’essai est à l’abri des biais.

En lecture critique, pour écarter la possibilité que le résultat puisse être un faux positif dû aux biais on analysera simplement le degré de protection de l’essai vis-à-vis des biais, c'est-à-dire la mise en oeuvre correcte de ces principes méthodologiques. Détecter un biais effectif est très difficile, voire impossible. Par contre il est possible de s’assurer que l’essai est à l’abri des biais et que, donc, par conséquence, le résultat n’est pas dû à un biais.

Plusieurs biais peuvent venir fausser le résultat d’un essai thérapeutique et donner un résultat positif même en l’absence de toute efficacité du traitement.

Le biais de sélection survient quand il y a eu un processus de sélection qui a conduit à mettre préférentiellement les patients à bon pronostique dans le groupe expérimental et les patients à mauvais pronostique dans le groupe contrôle. Il y a donc possibilité d’un biais de sélection chaque fois que le processus d’allocation des traitements aux patients pourra effectuée une telle sélection. Mettre l’essai à l’abri du biais de sélection nécessite donc d’écarter totalement la possibilité d’une sélection des patients à bon pronostic dans le groupe expérimental. Le moyen d’y parvenir est la randomisation c'est-à-dire, confier cette allocation des traitements à un processus aléatoire qui donne la même probabilité de recevoir chaque traitement à tous les patients quel que soit leur pronostic (risque de base) ou leur valeur du critère de jugement. Encore faut-il que ce processus de randomisation soit imprévisible pour éviter cette sélection opportune des patients. Dans un essai en ouvert, l’imprévisibilité de la randomisation est garantie par une inclusion centralisée des patients qui empêche que la décision définitive d’inclure ou non un patient puisse survenir après avoir pris connaissance de la nature réelle du traitement que recevrait le patient s’il est inclus.

Voir aussi le biais de sélection

Un biais de suivi (appelé aussi biais de réalisation) survient quand les patients des 2 groupes ne reçoivent pas les mêmes soins durant la période de l’essai, par exemple, en termes de traitements concomitants efficaces. Mettre l’essai à l’abri du biais de suivi nécessite donc d’écarter totalement la possibilité d’un suivi ou d’une prise en charge différente des patients entre les 2 groupes. Le moyen d’y parvenir est l’administration des traitements en insu (double aveugle). Ainsi il est impossible de connaître la nature exacte du traitement que reçoit le patient. Il devient donc impossible qu’une prise en charge différente ai pu être appliquée entre les deux groupes et l’essai est à l’abris du biais de suivi. Bien sûr, s’il y a un recours important à un traitement concomitant efficace chez presque tous les patients, cela conduira à ce que tous les patients des 2 groupes bénéficient d’un traitement efficace, ce qui masquera l’effet du traitement évalué. Bien que l’essai donnera dans ce cas un résultat erroné si le traitement évalué est efficace, cela ne sera pas un faux positif mais à un faux négatif. L’essai est donc à l’abri de donner un résultat faux positif. On dit aussi que le processus est conservateur. Par abus de langage on dit aussi que l’essai est à l’abri des biais, même si le double aveugle peut fausser (biaiser) le résultat dans le sens d’un faux négatif, car seuls les faux positifs sont redoutés.

Un biais de mesure survient quand le critère de jugement ne sera pas mesuré de la même façon entre les 2 groupes. Si le processus de diagnostic des événements critères de jugement est plus sensible dans le groupe contrôle, cela entraînera une surestimation de la fréquence de ces évènements dans le groupe contrôle pouvant, in fine, conduire à une différence entre les deux groupes en faveurs du traitement évalué.

Voir aussi le biais de suivi et le biais de mesure

Un biais d'attrition survient quand des patients sont exclus de l'analyse en raison de leur évolution sous traitement. L'attrition désigne la perte de patients entre l'inclusion (la randomisation) et l'analyse. Si par exemple, 200 patients ont été inclus mais si seulement 180 participent à l'analyse finale, il ya eu une attrition de 20 patients (10%). Cette attrition peut provenir du fait que certains patients sont perdus de vue (ils ne se sont pas présentés à la visite finale de l'essai) ou qu'ils ont demandé à sortir de l'étude. Mais l'attrition peut aussi être engendrée par les investigateurs qui sortiraient des patients de l'essais car ils ont été inclus à tort, il y a eu une erreur dans l'application de leur traitement, etc.

Au total, ces sorties d'études peuvent induire un biais (le biais d'attrition) en soustrayant de l'information utile à l'estimation de l'effet du traitement.

Pour éviter ce biais il convient qu'il n'y ai pas d'attrition et que tous les patients inclus dans l'essai participent à l'analyse. Cela est l'objet du principe de l'analyse en intention de traiter : tous les patients inclus sont analysés. L'investigateur ne doit procéder à aucune exclusion de l'analyse même si les patients n'ont pas reçu le traitement prévu (d'où l'origine du nom "intention de traiter").

Cependant, même avec l'intention d'exclure aucun patients, si le critère de jugement n'est pas disponible pour certains patients, il ne va pas être possible de prendre en compte tous les patients dans l'analyse. Pour éviter cela, un remplacement des données manquantes du critère de jugement est effectuée avec une méthode conservatrice comme le biais maximum pour les variables binaires ou LOCF pour les variables quantitatives.

Voir aussi le biais d'attrition

Ainsi il ne sera possible d’exclure qu’un résultat positif note soit un faux positif dû à un biais que si l’essai a mis en oeuvre tous les moyens de se protéger contre ces biais :

  • Une randomisation imprévisible pour se protéger contre le biais de sélection
  • Une réalisation en double aveugle réel pour se protéger contre un biais de suivi et un biais de mesure
  • Une analyse en intention de traiter avec remplacement des données manquantes de manière conservatrice pour se protéger contre le biais d’attrition

En cas de manquement sur l’un de ces principes, il n’est plus possible d’exclure que le résultat considéré soit un faux positif dû au hasard. Ce résultat ne pourra donc pas être considéré comme démontré.

1. Situations où il est possible d’exclure que le résultat soit un faux positif dû à un biais

Il n’est possible d’exclure qu’un résultat positif soit un faux positif dû à un biais que si l’essai a mis en œuvre, de manière satisfaisante, tous les moyens disponibles pour se protéger contre ces biais :

  • Une randomisation imprévisible pour se protéger contre le biais de sélection
  • Une réalisation en double aveugle réel pour se protéger contre un biais de suivi et un biais de mesure
  • Une analyse en intention de traiter avec remplacement des données manquantes de manière conservatrice pour se protéger contre le biais d’attrition

2. Situations où il n’est pas possible d’exclure que le résultat soit un faux positif dû à un biais

Plusieurs biais peuvent venir fausser le résultat d’un essai thérapeutique et donner un résultat positif même en l’absence de toute efficacité du traitement (cf. supra).

Ainsi il n’est possible d’exclure qu’un résultat positif soit un faux positif dû à un biais que si l’essai a mis en oeuvre tous les moyens de se protéger contre ces biais :

  • Une randomisation imprévisible pour se protéger contre le biais de sélection
  • Une réalisation en double aveugle réel pour se protéger contre un biais de suivi et un biais de mesure
  • Une analyse en intention de traiter avec remplacement des données manquantes de manière conservatrice pour se protéger contre le biais d’attrition

En cas de manquement sur l’un de ces principes, il n’est plus possible d’exclure que le résultat considéré soit un faux positif dû à biais. Ce résultat ne pourra donc pas être considéré comme démontré mais seulement suggéré et ne constituera pas un argument utilisable pour conclure à l’intérêt thérapeutique du traitement.

× ATTENTION - Ce site est un prototype proposé uniquement comme démonstrateur du concept. Ce document est un brouillon inachevé présent uniquement pour tester la cohérence technique du prototype. Merci de votre compréhension.